Leucemia/sarcoma de células dendríticas plasmocitoides

Francisco Mazorra Macho^[1], Marta Mayorga Fernandez^[1], M Carmen Gonzalez Vela^[1], Fernando Val Bernal^[1], Carlos Neira^[1]
(1) Hospital Universitario Marques de Valdecilla Santander ESPAÑA

Introducción    

El motivo de la comunicación de este caso es doble: la extrema rareza de la enfermedad y el creciente interés que la población de células dendríticas está suscitando entre la comunidad científica médica.

Estos tumores surgen a partir de células inmaduras dendríticas precursoras y parece que desde la médula ósea penetran en la corriente sanguínea y asientan como tales en diversos tejidos (ganglios linfáticos, bazo, células de Langerhans de la piel, etc.). Como consecuencia de estímulos diversos como son la captura de antígenos exógenos y endógenos, y gracias a la permisividad tolerada expresión, baja o moderada, del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II, maduran, modifican su fenotipo y dan lugar a  varias subpoblaciones de células dendríticas, que a su vez interaccionan con las poblaciones linfocitarias. Una  de ellas es  la célula dendrítica plasmocitoide, célula presentadora de antígenos profesional tipo 1 productora de interferón alfa (α) ó monocito plasmocitoide, como también se la conoce [1, 9].

Hay que añadir a esto que el microambiente de los tejidos a los que estas células emigran, interacciona con ellas y por tanto también modifican su fenotipo para así adaptarse, madurando, a los requerimientos específicos de aquéllos para realizar su función, como se ha demostrado “in vitro”. Por ello es por lo que solo recientemente, se esté desvelando su papel en el organismo y también está siendo muy útil para definir las enfermedades que afectan a algunas de estas poblaciones celulares ó las lesiones en las que estas células están implicadas. [1, 8].

Su estrecha relación por tanto con las poblaciones linfoides y mieloides  es obvia y así, se conocen casos dónde las células dendríticas plasmocitoides pueden coexpresar antígenos de línea mieloide [6,14]. De hecho enfermedades hasta ahora con etiopatogenia y fenotipos complejos o no aclarados totalmente, e incluso cambiantes en el transcurso de la evolución de las mismas, se relacionan en la actualidad con alteraciones de estas poblaciones celulares: enfermedad de Castleman, tipo hialino-vascular, enfermedad de Kikuchi, algunas leucemias mieloides y linfoides con fenotipos confusos [3, 5, 7, 14, 18].

 En concreto, en relación con patología asociada a la subpoblación que nos ocupa, las células reticulares dendríticas plasmocitoides, ahora se encuadran en este proceso. Entre otras, algunas enfermedades que hasta hace poco tiempo se diagnosticaban de: Linfoma NK (“natural- killer”)- blástico, Leucemia de células NK CD4 agranular, Leucemia/ Linfoma NK blástica o el denominado Tumor Hematodérmico Agranular CD4+ CD56+, actualmente se han incluido como entidad separada en la última edición de Tumores Hematopoyéticos de la OMS como: Tumor de células dendríticas plasmocitoides, blástico [2].

Por su rareza, no se ha asociado, de momento, a ninguna etnia ni raza determinada. Es una enfermedad muy agresiva. Infiltra diversos órganos, estando la piel infiltrada en casi el 100% de los casos en el momento del diagnóstico. En menor porcentaje se infiltran la médula ósea, sangre periférica y ganglios linfáticos. Afecta más a hombres que a mujeres (3:1). En cuanto a la edad, se han publicado casos en prácticamente todos los grupos incluidos niños [4], siendo la media al diagnóstico oscilante entre los 61 y los 67 años. Ningún caso está asociado a virus de Epstein-Barr [2, 19].

Inicialmente responde bien a la quimioterapia, pero todos los casos recidivan afectando la piel de forma constante, sola o acompañada de otros territorios, incluido el sistema nervioso central. Un porcentaje, entre el 10-20%, se ha asociado a leucemia mielomonocítica o leucemia mieloide aguda que aparecen de súbito, en el transcurso de su evolución o a partir de una mielodisplasia previa o como recidiva de la enfermedad. En una minoría de casos pueden desarrollarse citopenias severas incluso en el momento del diagnóstico, por fracaso de la médula ósea [2].  Nuestro caso se etiquetó, al principio, de Leucemia mieloblástica aguda (LMA- M5).

Aunque existen diversos antígenos asociados a estas células que también pueden expresarlos otras, sobre todo de la serie linfoide y mieloide en porcentajes variables, el inmunofenotipo “gold-standard” de esta enfermedad ha sido el siguiente: CD4, CD123, TCL-1, CD43, CD45RA, CLA (antígeno cutáneo asociado a linfocitos) y CD56. Si este último no es positivo no se excluye el diagnóstico, con tal de que sean positivos CD4, CD123 y TCL-1. [2]] Cuando falta alguno de estos antígenos algunos autores prefieren denominar a la enfermedad “leucemia aguda de línea ambigua” [2].

 Recientemente  se han añadido receptores nuevos a esta batería como son: CD2AP, TLR2, TLR7, TLR9 y factores de transcripción como BCL11A [14]. En todo caso lo ideal es la combinación de todos ellos.

Otros antígenos como BDCA-2/ CD303 son antígenos asociados a las células dendríticas plasmocitoides [2].

Historia clínica    

Varón de 37 de años que, un año antes, en mayo de 2007, fue diagnosticado en otro hospital de leucemia mieloblástica aguda (LMA- M5) con infiltración de la piel de forma generalizada y de ganglios linfáticos.

El diagnóstico se hizo en base al inmunofenotipo que, en ese momento fue: CD45, CD4, HLA-DR, CD7, CD13 (débil), CD38 y CD56 (en el 60% de las células tumorales). Se realizan otros marcadores (CD3, CD5, CD8, CD79a, CD79b, CD117, CD34, CD10, CD19, TdT, CD15, CD20 y CD57) que fueron negativos.

Se inició tratamiento en su hospital de referencia con el protocolo habitual (Idarubicina, ARA-C y VP16 junto a triple terapia intratecal), consiguiéndose remisión completa en el día +14, pero en el momento de empezar con tratamiento de consolidación se constató alta tasa de enfermedad residual por lo que se decidió transplante de médula ósea (TMO) para lo que se le trasladó a nuestro hospital donde se realizó un alo-TMO de hermana histocompatible tras un segundo ciclo de consolidación con MTZ y ARA-C.

Al ingreso se volvió a estudiar el inmunofenotipo celular que fue el siguiente: CD45 (positivo débil), CD4, HLA-DR, CD7, CD13 (positivo débil), CD33 (débil), CD38, CD123 (++), CD56 (60% de las células tumorales). Este perfil indujo a modificar el diagnóstico inicial y se etiquetó de “leucemia de células dendríticas ¿plasmocitoides?”.

Se realiza también un cariotipo de las células neoplásicas con el siguiente resultado: 46XY (93% de las células) y un 7% con 46XY, der (7), t (3:7).

De lo agresivo de la enfermedad es reflejo que, días antes del transplante, aparecieron nódulos cutáneos que no desaparecieron con el mismo, como se demostró por una biopsia cutánea. Desarrolló una enfermedad injerto contra huésped (EICH) grado I, demostrada por biopsia de intestino grueso en el transcurso de su evolución. Se le administró Ciclosporina, descartándose infección por virus de la familia del herpes (Virus de Epstein-Barr, Herpes tipos I y II, Citomegalovirus ), mediante patología molecular.

Tuvo en definitiva, buena respuesta en médula ósea pero progresión extramedular en piel y sistema nervioso central (líquidos cefalorraquídeos positivos para células tumorales). Pese a distintos esfuerzos terapéuticos por controlar la enfermedad y los efectos colaterales de la misma así como los derivados de su tratamiento, (Anfotericina B liposomal, infusiones de plaquetas, infusiones de linfocitos del donante, etc.), fallece en enero de 2009. Se autorizó la realización la autopsia.

Resultados    

DESCRIPCIÓN MACROSCÓPICA :

            Se realizó la autopsia siguiendo el protocolo habitual en nuestro departamento (método de Rokitansky modificado).

            Varón de 37 años de edad, de 82 Kg. de peso y 190 cms. de longitud.

            Externamente, en la piel, múltiples nódulos excrecentes, algunos ulcerados e infiltrativos (masas tumorales) de diversos tamaños (el mayor en cara externa de antebrazo izquierdo, de 7 cms (Foto 1)), localizados en: abdomen, pelvis, genitales externos, en cara interna del brazo derecho y cara anterior de ambas piernas. También se observaron lesiones violáceas en la epidermis en distintas localizaciones (Foto 2).

            A la apertura de cavidades, nódulos peritraqueales de aspecto tumoral en relación con territorio de ganglios linfáticos.

Derrame pleural bilateral ligero. Ambos pulmones aumentados de peso (1440 y 1040 grs., el derecho e izquierdo respectivamente. Normal hasta 500 grs., cada uno) consolidados, sin aspecto infiltrativo tumoral, macroscópicamente.

Derrame pericárdico abundante. El corazón pesó 905 grs. (normal hasta: 350 grs.). El miocardio estaba pálido y engrosado,  de aspecto infiltrativo (Foto 3).

En el territorio abdómino- pélvico, nódulos y masas tumorales infiltrando el mesocolon, colon ascendente y mesenterio, que también existían en retroperitoneo en torno a ambas suprarrenales y los dos riñones. Vejiga con contenido hemorrágico, de pared engrosada y cálculos de diversos tamaños en la luz vesical.

Ganglios supra e infradiafragmáticos aumentados de tamaño.

Médula hematopoyética de columna vertebral pardo- rojiza sin masas tumorales macroscópicamente (Foto 4).

El cerebro pesó sin fijar, 1715 grs. (normal entre 1050 y 1700 grs.) y, aunque no se evidenciaron macroscópicamente masas tumorales, las meninges estaban deslustradas así como la superficie de la corteza cerebral. También existía la misma imagen en las meninges de la médula espinal.

El resto de órganos no mostró lesiones macroscópicas significativas.

DESCRIPCIÓN MICROSCÓPICA, INMUNOHISTOQUÍMICA:

Morfológicamente, con las tinciones de rutina ( Hematoxilina-Eosina), los infiltrados tumorales estaban constituidos por una población monomorfa, de crecimiento difuso, a base de células de mediano tamaño, ligeramente mayores que linfocitos de núcleos vesiculosos de contorno irregular, con nucleolos,  y con escaso citoplasma de límites imprecisos en las áreas infiltradas en los órganos sólidos  descritos (Fotos 5, 6),  pero que adoptan en ocasiones morfología y apetencia tintorial que recuerda a las células plasmáticas, en la médula ósea hematopoyética.( Fotos 7, 8). En la piel los infiltrados tumorales en general y salvo en las zonas ulceradas, respetaban la epidermis dejando una zona libre, en la dermis papilar (zona de Grenz, descrita en otros procesos linfoproliferativos extracutáneos cuando afectan a la piel). No se observaron áreas de necrosis, salvo la ulceración en los nódulos de la piel descritos macroscópicamente, ni de angiocentrismo.

 Más del 80% de las células tumorales, expresaron en tejido de ganglio linfático y piel: CD4; CD43; CD45; CD56; Bcl-2 y Vimentina. ( Fotos 9, 10, 11, 12, 13.). El índice proliferativo (Ki67) fue alto, con un de rango entre el 80 y 100%. (Foto 14).

TdT y Granzima B se detectaron en menos del 1% (Fotos 15, 16 ) y CD68 mostró positividad aislada y citoplasmática focal (¿”dots”?). (Foto 17).

  El resto de anticuerpos estudiados en nuestro departamento, Proteína S100; CD23; CD34; CD19; Bcl-6, CD20, CD138, Factor VIII; Lisozima; Mieloperoxidasa; Células Reticulares Dendríticas; Langerina y VS38,  resultaron negativos. Algunos de estos anticuerpos se realizaron para descartar la implicación de otras subpoblaciones de células dendríticas como las células de Langerhans ó las células foliculares dendríticas de los centros germinales.

Con este fenotipo , idéntico y complementado por el previo realizado “in vivo” por los servicios de hematología que además detectaron positividad para CD123 , anticuerpo del que nosotros no disponemos, concluimos razonablemente que podemos etiquetar a esta enfermedad como un Tumor de células dendríticas plasmocitoides, blástico.

En todos los órganos descritos macroscópicamente como infiltrados (piel, miocardio, ganglios linfáticos supra e infradiafragmáticos, pared traqueal, meninges, encéfalo, médula espinal, mesocolon, paredes de colon ascendente, retroperitoneo perisuprarrenal y perirrenal),  se confirmó microscópicamente la enfermedad. Además se observaron infiltrados tumorales en pared de la vejiga, ganglios peripancreáticos y páncreas por contigüidad y en la médula ósea de forma multifocal.

Discusión    

Como ya dijimos, existen varias familias de células dendríticas, algunas bien conocidas, como las células de Langerhans y las células foliculares dendríticas y otras que van caracterizándose a medida que los métodos de fenotipado y genotipado se van refinando. Un ejemplo son las células dendríticas plasmocitoides, el caso que nos ocupa,  pero en los últimos tiempos se van incorporando nuevas subpoblaciones, la última de las cuales es la denominada “IKDC” (célula dendrítica asesina (killer) productora de interferón gamma, con actividad antitumoral espontánea citotóxica) con fenotipo CD11c (bajo), B220, CD122, DX5. [9, 10].

            La reflexión es que las células dendríticas juegan un papel primordial en el inicio y la regulación de la inmunidad innata y de la adaptativa, tanto cualitativa como cuantitativamente y, cuando sufren alteraciones en ambos sentidos se resiente la inmunidad hasta tal punto que la tolerancia inmunológica en los órganos linfoides centrales y periféricos puede llegar a desaparecer, surgiendo, entre otras,  enfermedades autoinmunes. [3, 11, 12].

Para ello poseen receptores diversos, muchos de ellos con programas divergentes en el mismo tipo de célula dendrítica y para el mismo estímulo microbiano, como son  los TLR2, TLR7, TLR9 etc., (Toll-like receptor 2 ó Receptores para reconocimiento de patógenos, tanto endógenos como exógenos, que parece, al menos en ratones, que son receptores intracelulares iniciadores de esta vía de señalización), y Dectin-1 (un tipo de Lectina) y producen citoquinas con acción pro-inflamatoria o anti-inflamatoria.[13, 14]

De lo dicho hasta aquí se deducen las dificultades que surgen en laboratorios, sobre todo de anatomía patológica, con arsenales cortos de anticuerpos, para identificar a las subpoblaciones de células dendríticas y sobre todo los procesos patológicos donde intervienen. En casos como el nuestro, al estar la piel casi universalmente infiltrada y además de forma precoz, la primera línea diagnóstica suele ser una biopsia de las lesiones, de forma que los patólogos estamos aquí en “primera línea diagnóstica”. De todas estas dificultades da idea que, recientemente se haya publicado un artículo monográfico de los marcadores de células dendríticas plasmocitoides normales y neoplásicas siendo de gran interés una molécula de señalización, denominada CD2AP (Proteína adaptadora), que, salvo en algunos linfocitos B del manto, solo se expresa en células dendríticas plasmocitoides. [14]

Si a esto se une que asientan en diversos órganos sólidos, además de en el sistema linfoide, timo, bazo y médula ósea incluidos, que sufren un proceso de maduración y emigración desde órganos periféricos no linfoides a los ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, ganado y silenciando receptores al mismo tiempo,  para poder actuar sobre las diversas poblaciones linfoides promoviendo su expansión clonal y diferenciación, sobre todo en las de fenotipo T, y que además, aunque su programa de desarrollo se produce al margen del de  las vías mieloides y linfoides clásicas [15], sin embargo, como en el caso de las células dendríticas plasmocitoides, poseen o coexpresan receptores comunes a éstas últimas [6], como CD4, un receptor asociado clásicamente a linfocitos T “helper” por ejemplo. Es por esto que el diagnóstico de enfermedades como la que describimos aquí resulta difícil cuando no controvertido si solo interpretamos los marcadores positivos como sinónimo de identidad y no además de función. Con CD56, marcador asociado hasta tiempos recientes solo a linfocitos T “natural killer”, puede ocurrir lo mismo y también pueden expresar marcadores de línea B [14].

Además se han asociado cariotipos complejos en esta enfermedad con anomalías en los cromosomas 4, 5, 6, 12, 13, 15 y pérdida del 9. En nuestro caso existe un pequeño porcentaje de células (7%), con der(7) t(3:7). Si bien, en nuestro conocimiento,  este cromosoma no ha sido implicado en patología de células dendríticas plasmocitoides, sí lo ha sido en lesiones y trabajos experimentales donde otras subpoblaciones de células dendríticas están implicadas [3, 4, 8, 10, 16, 17] y alguna relación habrá con las células dendríticas plasmocitoides, puesto que un locus de este cromosoma, denominado H46, codifica para el gen de la interleukina 4 y un precursor de ésta contiene un péptido  presente en el sistema mayor de histocompatibilidad tipo II del que se sirven todas las células dendríticas para la presentación de péptidos antigénicos a los linfocitos T. [15, 17]

En definitiva, el manejo de este caso, sobre todo en lo que a seguimiento clínico evolución y tratamiento se refiere, no hace sino reflejar la dificultad diagnóstica tanto morfológica como fenotípica y genotípica de esta enfermedad.

Agradecimientos    

A las Técnicos de Anatomía Patológica (TAP), Dña. María Antonia Revuelta Montoya, Dña. Lucía Gómez García y a las Enfermeras: Doña Flora Tarrero, Doña Monserrat Fernández y Doña Isabel Hurtado.

Bibliografía    

1 - Murphy K., Travers P.,  Walport M.: ,Janeway´s Immunobiology. Ed. Garland Science. Seventh Edition. New York and London. 2008.

2 - Swerdlow S. H., Campo E. Lee Harris N. y cols.: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4^th Edition. Ed. IARC. Lyon. 2008.

3 - Cokelaere K., Debiec- Rychter M., De Wolf- Peters C. y cols.: Hyaline vascular Castleman´s disease with HMGIC rearrangement in follicular dendritic cells: molecular evidence of mesenchymal tumorogénesis. Am J Surg Pathol. 2002 May; 26(5): 662-669.

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5 - Hama A., Kudo K., Itzel B.V. Plasmocytoid dendritic cell leukaemia in children. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 May ; 31(5): 339-343.

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9 - Bonmort M., Ullrich E., Mignot G y cols. Interferon-gamma is produced by another player of innate immune responses: the interferon-producing killer dendritic cell (IKDC). Biochimie. 2007 Jun-Jul; 89(6-7): 872-877.

10 - Guimont-Desrochers F., Cappello Z.J., Chagnon M. y cols. Cutting edge : genetic characterization of IFN-producing killer dendritic cells. J  Immunol. 2009 May 1; 182(9): 5193-5197.

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12 - Ohnmacht C., Pullner A., King S.B.S. y cols. Constitutive ablation of dendritic cells breaks self-tolerance of CD4 T cells  and results in spontaneous fatal autoimmunity. J Exp Med. 2009 Mar 16;206(3):549-59.

13 - Manicassamy S, Ravindran R, Deng J,  y cols. Toll-like receptor 2-dependent induction of vitamin A-metabolizing enzymes in dendritic cells promotes T regulatory responses and inhibits autoimmunity. Nat Med. 2009 Apr;15(4):401-9.

14 - Marafioti T., Paterson J.C., Ballabio E y cols. Novel markers of normal and neoplastic human plasmocytoid dendritic cells. Blood 2008 April; 111(7) 3778-3792.

Comentarios

- IGNACIO J. CLAROS GONZÁLEZ - ESPAÑA  (10/11/2009 11:37:57)

Excelente caso.
¿Habéis realizado nuevo estudio inmunohsitoquímico ampliado de la primera biopsia?
Hubiera sido muy interesante ver imágenes del líquido cefalorraquideo

- Marta M. Mayorga Fernández - ESPAÑA (Autor) (12/11/2009 9:06:00)

Si, al estudiar todo el caso hicimos inmunohistoquimica de las biopsias (que fueron más de una). Creo que lo preguntas por si se modificó el fenotipo en el curso de la enfermedad. Como al principio pensamos que era una leucemia aguda mieloide (convencional) no realizamos marcadores para células dendríticas.
Del líquido cefalorraquideo no tenemos imágenes en anatomía patológica. Lo estudiaron los hematólogos tanto desde el punto de vista morfológico como de fenotipo con otras técnicas (citometría de flujo).
En el material de autopsia estaban infiltradas las meninges, pero nos parecieron demasiadas imagenes con el mismo tipo de infiltrado.

- lucía Gómez García - ESPAÑA  (14/11/2009 9:34:13)

Es una ponencia preciosa.Las fotografias,especialmente, las microscopicas, son estupendas. Gracias por vuestro trabajo y esfuerzo.Saludos.

- LOBNA JANBIH - VENEZUELA  (16/11/2009 4:25:38)

excelentes imagenes!!! buen trabajo. felicidades!!!!

- FRANCISCO JOSE MAZORRA MACHO - ESPAÑA  (16/11/2009 11:54:38)

MUCHAS GRACIAS.TENEMOS FOTOGRAFÍAS DE LA INFILTRACIÓN MENÍNGEA EN MATERIAL DE AUTOPSIA, POR SI OS INTERESA... AUNQUE LA MORFOLOGÍA ES LA MISMA... LO IMPORTANTE ES PENSAR EN QUÉ TIPO DE CÉLULA TENEMOS ENFRENTE.

- MARIA ROSA GARCIA GONZALEZ - ESPAÑA  (17/11/2009 17:58:18)

¡Enhorabuena! Un trabajo interesantísmo, por su rareza y por lo bien documentado. Gracias.
Rosa García

- AMAIA Padilla - ESPAÑA  (20/11/2009 12:45:07)

felicidades por la ponencia en primer lugar y en segundo gracias por la fotos ilustrativa que nos habeis mostrado.

- MARÍA SANDRA HERMANA RAMÍREZ - ESPAÑA  (24/11/2009 21:27:12)

Muy interesante, aunque para los que disponemos de inmunohistoquímica limitada se nos pone el vello de punta pensar en encontrarte un caso de éstos. Un beso para Marta y Paco.

- Elena Santos Fuertes - ESPAÑA  (26/11/2009 9:47:59)

Un caso para lucirse y el Dr. Mazorra tan brillante como acostumbra. Impresionante.

- FRANCISCO JOSE MAZORRA MACHO - ESPAÑA  (29/11/2009 12:21:56)

Este caso así, aislado, solo tiene interés desde el punto de vista de su rareza y de que, hasta la fecha, hay pocas autopsias que nos den una visión global de la enfermedad y de su evolución ... Además puede no ser representativo, seguro que no, de que su comportamiento sea el habitual, ya que el paciente fue tratado con un auténtico arsenal terapeútico.
La reflexión es que existen en la actualidad casos de diagnósticos con "inmunofenotipos frontera", que van desvelándose a medida que aumentan nuestros conocimientos, donde para los patólogos, la morfología es el primer escalón de una escalera larga y compleja que solo ascenderemos si atendemos a otros eventos que nos faciliten disciplinas cercanas a nosotros (biología, matemáticas, informática, etc.). Ya hemos avanzado algún escalón más, sobre todo con el arsenal de herramientas inmunohistoquímicas y de patología molecular del cáncer.
Es tan importante o más la interacción del microambiente que rodea a las células neoplásicas que el tumor como concepto aislado. Las células tumorales pueden modificar su genotipo y por tanto su fenotipo para crecer, progresar, emigrar e invadir otros territorios, alterando o aprovechándose del entorno en beneficio propio (metalproteasas, desmoplasia, neoangiogénesis, células implicadas en respuesta inmune, modificación morfológica de su citoesqueleto para atravesar barreras, etc.)... por no citar las modificaciones para defenderse de los tratamientos que culminan en quimioresistencia a los agentes antineoplásicos a base de modificar, y/o poner en marchas vías de señalización redundantes... con tal de defender su supervivencia.
Muchos de estos procesos ya son la norma, sobre todo en hematología, en condiciones normales: los linfocitos, macrófagos, granulocitos, células dendríticas, microglía etc., y otros elementos del sistema inmune, están diseñados para "ir y venir" a los órganos y sistemas y defenderlos contra múltiples agresiones constantemente y así contribuir a la homeostasis. Necesitan para ello saltar múltiples barreras de todo tipo (estroma, paredes vasculares, menbranas basales, silenciar receptores de membrana y activar otros, crear un ambiente para modificar los gradientes físicos y químicos del entorno que las impidan progresar, eludir la apoptosis, etc.).
Las células tumorales hematopoyéticas y el resto (epiteliales, estromales, etc.,) también se sirven de todas estas estrategias... "la ventaja es que aquellas tienen ventaja": ya nacieron diseñadas, de entrada, para "viajar"... no hay "leucemias de carcinomas"...
...Solo diseminaciones carcinomatosas en los últimos estadios de la enfermedad.

- LUIS ENRIQUE BRIONES - ARGENTINA  (30/11/2009 1:51:55)

Gracias. Caso muy raro y muy interesante. Completo. ¡ Y sabias reflexiones!