Carcinoma de células pequeñas de ovario de tipo hipercalcémico en embarazada

Inmaculada Barredo Santamaría^[1], Alberto Sáiz López^[1], Eduardo de Miguel Herrán^[1], Igone Imaz Murga^[1], Inmaculada Mateos Garrido^[1], Beatriz Eizaguirre Zarza^[1], Nagore Arbide del Río^[1], Iñaki Zabalza Estévez^[1]
(1) Hospital Galdakao Usansolo ESPAÑA

Resumen

Introducción    

El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico es un tumor ovárico raro compuesto predominantemente por células pequeñas con escaso citoplasma, que afecta a mujeres jóvenes, está asociado generalmente a hipercalcemia y tiene un alto grado de malignidad. En el 50% de los casos se observa un componente variable de células más grandes con abundante citoplasma, que ocasionalmente predomina, en cuyo caso se designa como la variante de células grandes del carcinoma de células pequeñas.

Descripción del caso    

Presentamos un caso de carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico de ovario derecho en una mujer de 35 años, gestante de 13 semanas. La paciente acude al servicio de Urgencias por presentar dolor abdominal hipogástrico irradiado a la FID. Como antecedentes obstétricos figuran cuatro embarazos, dos partos normales y dos abortos. La ecografía evidencia una gestación intraútero normal y una tumoración sólido-quística del anejo derecho de 10 x 7 x 6 cm. Se decide realizar una ooforectomía derecha por minilaparotomía.

Se recibe una tumoración bien delimitada, ligeramente lobulada, de 10 cm de diámetro máximo. Muestra una superficie de corte sólida con áreas quísticas, de coloración blanquecina y aspecto carnoso.

Microscópicamente se caracteriza por una proliferación de células pequeñas con escaso citoplasma y un núcleo redondeado u ovalado, uniforme e hipercromático, con un pequeño nucléolo. El patrón de crecimiento es difuso, así como en nidos, trabéculas y cordones. El tumor contiene estructuras pseudofoliculares de distinto tamaño irregularmente distribuidas, revestidas por células tumorales y ocupadas por material eosinófilo. Hay numerosas figuras de mitosis (hasta 60 por 10 campos de gran aumento) así como fenómenos de necrosis. No se identifican células grandes ni focos de epitelio mucinoso. Las técnicas de inmunohistoquímica son poco expresivas. Se observa positividad discreta y focal para vimentina, y en ocasionales células para EMA, 34-betaE12, AE1/AE3, CAM 5.2, CD56, sinaptofisina, S-100, calretinina y p53. Son negativos: alfa-inhibina, CD99, HMB-45, desmina, LCA, CD10, TTF-1, WT-1 y cromogranina.

Tras el diagnóstico anatomopatológico de carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico se decide interrumpir el embarazo y realizar histerectomía total, anexectomía izquierda, omentectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica y lavados pélvico y paracólicos, más cuatro ciclos de quimioterapia posterior (cisplatino, adriamicina, VP 16 y ciclofosfamida). No se observa diseminación extraovárica. El tumor está limitado a un ovario, por lo que se encuentra en estadio IA.

- Ecografía pélvica: tumoración sólido-quística del anejo derecho.

- Examen macroscópico: Tumoración de 10 cm de diámetro. Superficie de corte sólida con áreas quísticas, de coloración blanquecina y aspecto carnoso.

- Examen microscópico: Patrón de crecimiento predominantemente difuso.

- Nidos de células tumorales rodeados por escaso estroma fibroso.

- Estructuras pseudofoliculares de distintos tamaños.

- Estructura pseudofolicular revestida por células tumorales y ocupada por material eosinófilo granular.

- Células pequeñas con escaso citoplasma y un núcleo uniforme, hipercromático, con un pequeño nucléolo.

- Numerosas figuras de mitosis.

- Fenómenos de necrosis, con preservación de células tumorales alrededor de vasos.

- Vimentina.

- AE1/AE3: positividad en ocasionales células.

- Ki-67: alto índice proliferativo.

Discusión    

El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico ocurre típicamente en mujeres jóvenes, con una edad media de 24 años. El tumor raramente es familiar. La presentación clínica es inespecífica y similar a la de pacientes con cáncer ovárico en general, con distensión abdominal y dolor más frecuentemente. Alrededor de dos terceras partes de las pacientes cuyos niveles de calcio sérico se han determinado en el preoperatorio muestran hipercalcemia paraneoplásica, que típicamente desaparece después de la extirpación del tumor. Sin embargo, sólo una minoría tienen síntomas de hipercalcemia. En el tiempo de la laparotomía, el carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico es invariablemente unilateral (99% de los casos). Por el contrario, en los casos familiares la afectación es típicamente bilateral. Aproximadamente el 50% de los tumores  se han extendido más allá del ovario en el momento del diagnóstico.

Macroscópicamente es un tumor generalmente grande, con una media de 15 cm de diámetro. Al corte es predominantemente sólido, de coloración blanquecino-pardusca a grisácea y de aspecto carnoso. A menudo muestra fenómenos de necrosis, hemorragia y degeneración quística.

Microscópicamente el tumor muestra predominantemente un patrón de crecimiento difuso, con presencia también de pequeños nidos, trabéculas y cordones. En el 80% de los casos se observan espacios pseudofoliculares de distintos tamaños revestidos por células tumorales y ocupados generalmente por material ligeramente eosinófilo. Las células tumorales son típicamente pequeñas y redondas, con escaso citoplama y un núcleo uniforme, redondeado, ovalado o raramente fusiforme, moderadamente hipercromático y con un pequeño nucléolo. Hay numerosas figuras de mitosis. En aproximadamente el 50% de los tumores se observa un componente variable de células más grandes con abundante citoplasma eosinófilo, que a veces incluye grandes glóbulos hialinos, y un núcleo grande más pálido con nucléolo prominente. Por otra parte, aproximadamente un 10% de los tumores contiene glándulas o quistes revestidos por epitelio mucinoso benigno o maligno. La mayoría de los tumores tienen fenómenos de necrosis, a menudo asociada a hemorragia.

Las técnicas de inmunohistoquímica muestran positividad para una o más citoqueratinas en el 90% de los casos, para EMA en el 32% y para vimentina en el 57%. Un 80% de los tumores tienen positividad nuclear para p53, aunque la tinción puede ser focal. El tumor tiende a mostrar positividad para WT-1, calretinina y CD10. Sólo una minoría de los tumores muestran positividad para marcadores neuroendocrinos como CD56, cromogranina y sinaptofisina. Las tinciones para CD99, desmina, alfa-inhibina y TTF-1 son negativas. Aproximadamente el 70% de los tumores son positivos para la proteina relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP).

El diagnóstico diferencial del carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico incluye numerosos tumores que pueden ocurrir en mujeres jóvenes.

En nuestro caso, el diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con un tumor de células de la granulosa adulto, ya que ambos muestran una proliferación de células pequeñas con escaso citoplasma y estructuras pseudofoliculares. El diagnóstico diferencial es importante, ya que el pronóstico y tratamiento de ambos tumores difiere sustancialmente. El carcinoma de células pequeñas tiene un núcleo más hipercromático, un índice mitótico mucho más alto, y no muestra otros patrones característicos del tumor de células de la granulosa adulto, como son los cuerpos de Call-Exner. El perfil inmunohistoquímico también es diferente. Los carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico son negativos para alfa-inhibina y ocasionalmente positivos para EMA, mientras que los tumores de células de la granulosa son típicamente alfa-inhibina positivos y EMA negativos.

Otros tumores a tener en cuenta en el diagnóstico diferencial del carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico son el tumor de células de la granulosa juvenil (cuando predominan las células grandes), un linfoma maligno, tumores de células germinales (especialmente el disgerminoma), el sarcoma endometrial, el carcinoma indiferenciado, y otros tumores malignos de células pequeñas que afectan ocasionalmente al ovario, como el tumor neuroectodérmico primitivo, el neuroblastoma primario o metastático, el rabdomiosarcoma alveolar metastático, el melanoma maligno metastático y el tumor intraabdominal de células pequeñas. Por último, el carcinoma de células pequeñas de tipo pulmonar puede aparecer en el ovario como un tumor primario (en cuyo caso se suele asociar con elementos neoplásicos de tipo epitelio de superficie) y como un tumor metastático.

La histogénesis del tumor es incierta. En la Clasificación de Tumores de la Mama y Órganos Genitales Femeninos de la Organización Mundial de la Salud, el carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico está caracterizado en el grupo de tumores misceláneos. Se ha propuesto un origen en el epitelio superficial, neuroendocrino, en los cordones sexuales-estroma o en células germinales, aunque la histogénesis continúa siendo un enigma. El mecanismo de desarrrollo de la hipercalcemia no está claro, aunque parece que la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) puede jugar un papel.

El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico tiene muy mal pronóstico. Es un tumor agresivo, con una alta mortalidad incluso cuando el tumor está limitado al ovario al diagnóstico. Sólo 1/3 de las pacientes con tumores en estadio IA tienen un seguimiento libre de enfermedad. Casi todas las pacientes con tumores en un estadio mayor que IA mueren de su enfermedad, generalmente en 2 años.

Las características que parecen estar asociadas a un mejor pronóstico en casos de estadio IA incluyen una edad superior a 30 años, una determinación normal de calcio preoperatorio, un diámetro del tumor inferior a 10 cm y la ausencia de células grandes. La paciente cumple algunas de estas características, como son una edad mayor de 30 años y la ausencia de células grandes. El tamaño tumoral de 10 cm se encuentra en el límite. Se desconoce el nivel de calcio sérico preoperatorio ya que no se realizó la determinación.

El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico no tiene un tratamiento estandarizado. No es conveniente una actitud expectante o un tratamiento conservador, aunque la paciente sea joven y el estadio sea precoz. Generalmente se realiza cirugía extensa seguida de quimioterapia y/o radioterapia. Las pacientes con enfermedad avanzada o con recidiva del tumor tienen respuestas limitadas al tratamiento, aunque se han descrito ocasionales casos con una respuesta favorable. Los niveles de calcio sérico pueden usarse como un marcador para monitorizar el curso de la enfermedad, ya que aumentan en caso de recidiva.

Agradecimientos    

Al Prof. Jaime Prat, Catedrático y Director de Anatomía Patológica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Barcelona.

Bibliografía    

- Dickersin GR, Kline IW, Scully RE. Small cel carcinoma of the ovary with hypercalcemia. A report of eleven cases. Cancer 1982; 49: 188-197.

- Young RH, Oliva E, Scully RE. Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. A clinicopathological analysis of 150 cases. Am J Surg Pathol 1994; 18(11): 1102-1116.

- McCluggage WG, Oliva E, Connolly LE, Mcbride HA, Young RH. An immunohistochemical analysis of ovarian small cell carcinoma of hypercalcemic type. Int J Gynecol Pathol 2004; 23(4): 330-336.

- Mccluggage WG. Ovarian neoplasms composed of small round cells. A review. Adv Anat Pathol 2004; 11: 288-296.

- Distelmaier F, Calaminus G, Harms D, Sträter R, Kordes U, Fleischhack G, Göbel U, Schneider DT. Ovarian small cell carcinoma of the hypercalcemic type in children and adolescents. A prognostically unfavourable but curable disease. Cancer 2006; 107(9): 2298-2306.

Comentarios

- JULIETA LANDEYRO - ESPAÑA  (03/11/2009 20:50:05)

Muy interesante el caso. Recuerdo que en nuestro servicio tuvimos un caso de similar presentación en una mujer gestante, con una rápida progresión y diseminación ganglionar y peritoneal. Gracias

- Francisco Javier Velasco Albendea - ESPAÑA  (13/11/2009 16:21:03)

En mi servicio también tuve un caso equiparable, pero se trataba de una mujer no gestante, joven ( 23 años), con una tumoración > 15 cm., unilateral. El diagnóstico por intraoperatoria fue controvertido, por la dificultad que entraña con tumores de la granulosa, y tumores germinales como has mencionado. En diferido se demostró que se trataba de un carcinoma indiferenciado de célula pequeña hipercalcémico. El dato de la elevación de calcio fue posterior. La imagen macroscópica era muy parecida, y no se olvida. El pronóstico fue infausto.

Un saludo

- MARIO CASTILLO GUTIÈRREZ - MEJICO  (15/11/2009 5:53:49)

HOLA, recuerdo que durante la residenciatura vimos un ca. ovarico de cles pequeñas muy agresivo, su caso es muy parecido, y tu revisiòn bibliografica magnifica con las imagenes estupendad, felicidades y gracias por el caso

- IGNACIO J. CLAROS GONZÁLEZ - ESPAÑA  (15/11/2009 17:51:01)

¿Qué características tenía el contenido de los quistes'¿Hicieron estudio citológico del mismo?

- María Isabel Oviedo Ramírez - ESPAÑA  (15/11/2009 18:15:24)

bonito caso. felicidades.

- VIRGINIA PORRAS HIDALGO - ESPAÑA  (16/11/2009 21:17:01)

Caso muy bonito y muy bien presentado, mis felicitaciones.

- Axel Schmidt-Bäumler - ESPAÑA  (23/11/2009 10:24:19)

Caso muy bonito, recuerdo un caso autópsico de ca. de cel. pequeñas de tipo hipercalcémico durante la residencia que se me quedó grabado por las imágenes macroscópicas con una inmensa necrosis por la cual se identicficó solo una mínima parta de tejido tumoral viable. Muchas felicidades por la presentación y las imágenes.

- Anastasio Serrano Egea - ESPAÑA  (25/11/2009 15:11:54)

verdaderamente un caso interesante. no conozco ningun caso parecido. lo tendre en mi mente en casos de carcinoma de celula pequeña. ¿se han descrito en otras localizaciones?

- INMACULADA BARREDO SANTAMARIA - ESPAÑA (Autor) (27/11/2009 23:59:36)

El carcinoma de células pequeñas de tipo hipercalcémico es un tumor exclusivo del ovario. No se ha descrito en otras localizaciones.
Los quistes del tumor estaban ocupados por un líquido seroso. No se realizó punción de los mismos.