Epidermólisis bulosa, aplasia cutis congénita y atresia pilórica. Hallazgos histopatológicos en un neonato.

Dr. Alain Serra Ortega^[1], Dra. Ogalgis Ilvis Sánchez Pérez^[2], Dr. Daniel Clavel Isás^[2], Dra. Edelisa Moreno Romo^[2]
(1) Instituto de Neurología y Neurocirugía CUBA
(2) Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez CUBA

Introducción    

Presentación de caso:    

Recién nacido del sexo femenino, peso al nacer 2600 gramos, Apgar 9/9, con historia de  ser producto de un embarazo a término (mayor de 37 semanas) según fecha de la última menstruación. Dentro de los antecedentes familiares destaca la consanguinidad de los padres (primos) y como antecedente prenatal la presencia de polihidramnios. Desde el nacimiento en el examen físico se detecta la ausencia congénita de piel en los dos tercios inferiores de ambas piernas (Fig. 1), lesiones exudativas ampollares en región frontal, nasal, mejillas y caras laterales del cuello, a lo que se le añade  que con la simple manipulación o el roce aparezcan lesiones ampollares en ambas manos y región glútea. Se observan además  pabellones auriculares incompletos y deformes (Fig. 2), uñas ausentes o distróficas en extremidades inferiores y cefalohematoma en región parietal izquierda. En las primeras horas de vida, comienza con dificultad respiratoria y abundantes secreciones blanco amarillentas por lo que es remitido a nuestro centro donde se recibe con poca vitalidad, respiración irregular, abundantes secreciones espesas expulsadas a través de la boca y fosas nasales. Horas después presenta cianosis, disnea súbita y bradicardia, falleciendo al día de nacida. Minutos antes de fallecer se le realiza Rayos X simple de abdomen vista AP(Fig. 3), en el que se observa, retrospectivamente, burbujas de aire en la región del estómago con ausencia de estas en el resto del aparato intestinal.

 En los hallazgos de la autopsia se detecta:

En el sistema nervioso central

. Encéfalo: 342 gramos

. Diámetro fronto-occipital de 10 cms

. Edema cerebral moderado

. Hemorragia subaracnoidea focal biparietal y frontal derecha

. Desprendimiento irregular de las meninges

. Exposición del lóbulo de la ínsula

. Presencia de matrix germinal

. Cerebelo con características histológicas que corresponden al desarrollo alcanzado entre las 34 y 36 semanas de gestación (Fig. 4)

 En el aparato digestivo

. Atresia pilórica dada por la presencia de cordón fibroso en región del píloro que impide la comunicación entre el estómago y el duodeno (Fig. 5) 

. Desprendimiento epitelial de la mucosa en esófago e intestino delgado (Fig.6)

. Hematopoyesis extramedular en hígado

En el sistema genitourinario

. Desprendimiento epitelial de uréteres y vagina (Fig. 7 y 8)

. Capas de túbulos en S focalmente en ambos riñones

En el sistema respiratorio

. Desprendimiento epitelial de la tráquea (Fig. 9)

. Hemorragia pulmonar focal bilateral

. Aspiración de líquido amniótico

Fig. 1 -

Fig. 2 -

Fig. 3 -

Fig. 4 -

Fig. 5 -

Fig. 6 -

Fig. 7 -

Fig. 8 -

Fig. 9 -

Fig. 10 -

Fig. 11 -

Discusión    

El primero en observar la asociación de dos de las tres alteraciones presentes en este caso fue Bart en 1966, quien describió integrantes de una familia en la que coincidía la epidermólisis bulosa  y la aplasia cutis congénita conjuntamente con alteraciones ungueales, por lo que fue denominada Síndrome de Bart (11). Apenas 2 años después  Swinburne y  Kolher describieron la asociación de otras dos de estas alteraciones (epidermólisis bulosa y  atresia pilórica) (12). Sin embargo, no es hasta 1982 cuando Carmi al describir  en dos hermanos la coexistencia de epidermólisis bulosa y  atresia pilórica asociada a la aplasia cutis congénita, y sugerir que esta combinación era producto de una mutación genética, es que comienza a conocerse como síndrome de Carmi (13).

 Estos autores (Bart y Carmi) han descrito casos en los que se incluye la tercera alteración faltante por lo que asumen que forman parte del espectro sindrómico por ellos descritos. Y así en la actualidad podemos encontrar  la descripción del síndrome de Bart y de Carmi en el que aparecen las tres alteraciones. Más allá de los epónimos utilizados para describir esta asociación consideramos que las alteraciones presentes forman parte de un espectro de alteraciones mediados por mecanismos genéticos complejos, que plantearon como hipótesis Maman y col y que involucran a los siguientes elementos: la integridad de la membrana basal. Los hemidesmosomas y  la fibrosis que ocurre durante el proceso de curación de las heridas. La sucesión  de eventos comienza con la separación de la epidermis y de la mucosa intestinal en su extensión, la desintegración de los hemidesmosomas, con la consiguiente respuesta inflamatoria y la aparición de la fibrosis penetrando en las capas profundas, causando destrucción de la piel y obstrucción de la luz intestinal sobre todo en las zonas anatómicamente mas estrechas como ocurrió en este caso a nivel del  píloro (6).

Recientemente se ha logrado identificar en los casos descritos por Carmi una deleción en el gen  de las integrinas que codifica específicamente a la Beta-4 integrina y que explica toda estas alteraciones (2).

En la actualidad se considera esta combinación como una enfermedad autosómica recesiva pues en los casos descritos se han visto afectados ambos sexos  y todos los pacientes eran productos de  las uniones consanguíneas como ocurrió en este caso, por lo que el consejo genético fue necesario en esta familia (6).

Según la historia obstétrica  se asistía a la muerte de un neonato producto de un embarazo a término( mayor de 37 semanas), sin embargo por los hallazgos histopatológicos se pudo estimar que el nacimiento se produjo entre las 34 y 36 semanas de gestación dado por la exposición del lóbulo de la ínsula y el desprendimiento irregular de las meninges que ocurre en neonatos de 34 a 36 semanas, El diámetro frontoparietal de 10 cms. que corresponde a las 34 semanas, la presencia de matriz germinal que se observa en menores de 37 semanas, las características morfológicas del cerebelo que corresponden a las 34-36 semanas y la presencia de capas de túbulos en S focalmente en ambos riñones que se observan en neonatos de 35-36 semanas (14). Esto podría resultar irrelevante sin embargo es útil conocer cuales son los hallazgos anatómicos e histológicos en el desarrollo embriológico para ser lo mas preciso a la hora de emitir diagnósticos en perinatología.

Los diagnósticos de aplasia cutis congénita y epidermólisis bulosa se hicieron clínicamente y se planteó el síndrome de Bart.

En el caso de la epidermólisis bulosa se confirmó por el estudio histológico convencional (Hematoxilina/Eosina) que mostró, ampollas subepidérmicas (Fig. 10) y con la coloración de Acido periódico de Schiff (PAS) se pudo identificar que la zona basal positiva se ubica en la cara dérmica de la ampolla (Fig. 11). Esto podría observarse en dos tipos de epidermólisis bulosa, la epidérmica y la de la unión, y entonces requeriría la realización de técnicas mas complejas como la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica. Sin embargo, hicimos el diagnóstico de epidermólisis bulosa  de la unión pues solo en este tipo se puede observar asociado con desprendimiento subepitelial del aparato respiratorio y genitourinario, como se observó en este caso (5).

 El desprendimiento epitelial en el aparato digestivo, genitourinario y respiratorio ha sido reportado en combinación con la epidermólisis bulosa, aplasia cutis congénita y atresia pilórica en pocas ocasiones (15).

Al realizar el estudio macroscópico de la autopsia se pudo identificar la atresia pilórica dada por la presencia de un cordón fibroso longitudinal que no permitía comunicación entre el estómago y el duodeno, y también se pudo observar la separación de la mucosa en el intestino delgado que luego fue confirmado con el estudio histológico. Este hallazgo se pudo notar además, a nivel del esófago.

Presentamos este caso pues es extremadamente raro y único en nuestro país.

Bibliografía    

1- Bruce J. Bart, Richard C. Lussky. Bart Syndrome with Associated Anomalies. Amer J Perinatol 2005 Oct;22(7):365-9.

2-Birnbaum RY, Landau D, Elbedour  K, Ofir   R, Ohad S. Birk  OS, Carmi  R. Deletion of the first pair of fibronectin type III repeats of the integrin -4 gene is associated with epidermolysis bullosa, pyloric atresia and aplasia cutis congenita in the original Carmi syndrome patients. Amer J Med Genet A 2008 Apr 15;146A(8):1063-6.

3- Hiroyuki Nakamura et al. Epidermolysis Bullosa Simplex Associated with Pyloric Atresia is a Novel Clinical Subtype Caused by Mutations in the Plectin Gene (PLEC1). J Mol Diagn. 2005 Feb;7(1):28-35.

4- Sarin YK, Nagdeve NG. Carmi Syndrome Complicated byPharyngo-Esophageal Perforation. Indian Pediatrics 2006 Jan;43(1):61-4.

 5- Lever. Histopatología de la piel. 8va Edición Inter-Medica 1999; 6: 122.

6- Maman E, Maor E, Kachko L, Carmi R. Epidermolysis Bullosa, Pyloric Atresia, AplasiaCutis Congenita: Histopathological Delineation of anAutosomal Recessive Disease. Am J Med Genet.  1998 Jun 30;78(2):127-33.

7- http://www.emedicine.com/ eMedicine Article - Aplasia Cutis Congenita by Mark A Crowe.

8- Pérez L, Urbina F, Roa J, Díaz Ch, Zambrano F. Aplasia cutis congénita: a propósito de cuatro casos. Rev Chil  Pediatr 2001 Julio; 72 (4) 

9- Ahmed H. Al-Salem Congenital pyloric atresia and associated anomalies. Pediatr Surg Int. 2007 Jun;23(6):559-63.

10- Samad L, Siddiqui EF, Arain MA, Atif M, Parkash J, Ahmed S, Ibrahim S, Jan IA. Pyloric atresia associated with epidermolysis bullosa—three cases presenting in three months. J Pediatr Surg. 2004 Aug;39(8):1267-9.

11- Bart BJ, Gorlin RJ, Anderson VE, Lynch FW. Congenital localized absence of skin and associated abnormalities resembling epidermolisi bullosa. A new syndrome. Arch Dermatol. 1966 Mar; 93(3):296-304.

12- Swinburne L, Kohler HG. Symmetrical congenital skin defects in sibs, abstracted. Arch Dis Child 1968; 43: 499.

13- Carmi R, Sofer S, Karplus M, Ben-Yakar Y, Mahler D, Zirkin H, Bar-Ziv J. Aplasia cutis congenita in two sibs discordant for pyloric atresia. Am J Med Genet. 1982 Mar;11(3):319-28.

14- Jeanne-Claudie Larroche. Developmental pathology of the neonate. Amsterdam : Excerpta Medica, 1977

15- Lestringant GG, Akel SR, Qayed KI. The pyrloric atresia-junctional epidermolysis bullosa syndrome. Arch Dermatol. 1992 Aug;128(8):1083-6.

Comentarios

- Mirta García Jardón - REPUBLICA SUDAFRICANA  (12/11/2009 23:45:55)

Colegas, los felicito sinceramente. Un caso muy interesante y bien estudiado. Creo que en lo sucesivo casos como el suyo, la necrolisis tóxica epidérmica y el síndrome de piel escaldada serán cada vez más frecuentes.

- María Amelia Picón - ARGENTINA  (14/11/2009 13:26:26)

Es muy interesante el caso, ya que es un raro trastorno hereditario. Felicitaciones.

- Alain Serra Ortega - CUBA (Autor) (15/11/2009 2:17:13)

Muchas gracias por sus comentarios.

- María Teresa Fernández Figueras - ESPAÑA  (15/11/2009 19:14:23)

Un caso extraordinario y una excelente revisión del tema. Os felicito!

- Marisel Cabrera - ARGENTINA  (23/11/2009 1:09:42)

Un caso muy interesante ademas de extraño... muy buen informe.Digno de publicarlo en un libro de dermopatologia

- Mauricio Solares Pozuelo - GUATEMALA  (28/11/2009 12:21:55)

un caso super rarisimo super interesante felicidades excelente exposición

- Rafael Martínez Girón - ESPAÑA  (30/11/2009 12:03:37)

Un caso muy bien expuesto y documentado. Felicitaciones!
Un cordial saludo.

- John Andrés Lara Arreaga - ESPAÑA  (30/11/2009 15:02:28)

Un caso muy interesante, bien documentado y poco frecuente, FELICITACIONES..

- Alain Serra Ortega - CUBA (Autor) (30/11/2009 22:06:14)

Agradecemos sus comentarios y esperamos continuar los debates en próximos congresos. Hasta entonces, un saludo.
Dr. Alain Serra Ortega