Agentes infecciosos: Helicobacter pylori, y virus Ebstein Barr(EBV). Su relación con inflamación y linfomas.

Dra. Lourdes S. Faurés Vergara.^[1]
(1) Hospital Mártires del 9 de Abril. Sagua la Grande. Villa Clara. CUBA

RESUMEN

Objetivo:

Valorar importancia patofisiológica de  agentes infecciosos en linfomagénesis.

Método:

 Revisión bibliográfica: Agentes infecciosos, inflamación y cáncer, Linfomas.

Resultados:

Aproximadamente 15% de de los tumores malignos son atribuidos a agentes infecciosos, como predisponerte individual a la transformación maligna.  Linfoma MALT ejemplifica la estrecha relación entre inflamación crónica y linfomagénesis. Helicobacter pylori conduce a gastritis crónica caracterizada por una fuerte respuesta inflamatoria, incremento del recambio y daño celular por especies reactivas del Oxigeno. Su rol en la expansión clonal dependiente de antígeno esta apoyada por el análisis del gen de cadenas pesadas de inmunoglobulina en células del linfoma, sufriendo mutación somática. Campylobacter jejuni en el intestino, Clamydia psittaci en anejos oculares borrelia burgdorferi en la piel, y virus de la hepatitis C también están asociados a translocaciones y activación oncogénica. Por vía intrínseca los linfomas MALT se desarrollan siguiendo dos vías moleculares que emergen de un medio inflamatorio oncogénico, uno dependiente de la presencia de la t (11,18) y otra asociado con la presencia de fenotipo metilante. 

EBV afecta la mayoría de la población adulta mundial, la infección de células B circulantes actuando como reservorio, y la persistencia del DNA viral como un episoma en el núcleo, establece una infección latente. Los desórdenes linfoproliferativos constituyen la mayoría de las neoplasias asociadas al virus, subdivididos en: de células B, incluyendo linfomas Hodgkin, de células T/NK y los asociados a VIH. La coexistencia de EBV+ y HIV+ incrementa la transformación maligna.

Conclusiones:

Profundización en conocimientos patofisiológicos sobre inducción o transformación maligna por agentes infecciosos desarrollará terapias futuras.

Introducción    

La infección es uno de los estímulos patológicos que se expresa morfológicamente por una respuesta inflamatoria asociada a una respuesta inmune  con consecuencias patológicas.

 La inflamación crónica inducida por infección persistente o desórdenes autoinmunes puede resultar en tejido linfoide organizado y un microambiente que facilite linfomagénesis.

 Las características del microorganismo infeccioso, ya sea como agente inicial en la transformación maligna o como cofactor, y/o la naturaleza específica de la respuesta inmune del huésped  son importantes determinantes de riesgo para la transformación neoplásica.

Muchos aspectos patofisiológicos vinculan inflamación y cáncer convergiendo en la activación del factor de transcripción nuclear NFKB. Este factor de transcripcion desempeña un activo rol en la inflamación, como promotor de tumor y en la inmunidad innata.

Material y Métodos    

Selección  de aspectos patofisiológicos relevantes que vinculen: Agentes infecciosos, inflamación, cáncer y  Linfomas.

Resultados y Discusión    

Causas y consecuencias  fisiológicas y patológicas de  la inflamación.

Tres posibles estímulos dan comienzo a una respuesta inflamatoria:

1-Infección.

2-Injuria tisular.

3-Mal función o stress tisular.

Solamente inflamación causada por infección esta asociada con inducción de una respuesta inmune con consecuencias patológicas:

1-Autoinmunidad

2-Daño tisular inflamatorio

3-Sepsis

Inductores exógenos de inflamación:

-Microbianos:

Prototipo molecular asociado al patógeno

Factor de virulencia

-No microbianos:

Alergenos, irritantes, compuestos tóxicos, cuerpos extraños

Inductores endógenos de inflamación

Daño, Malfunción tisular, Stress

Señales liberadas desde, células muertas, stressadas o malfuncionantes.

Señales liberadas desde tejidos dañados.

Productos de degradación de la matriz extracelular.

Cristales endógenos.

APROXIMADAMENTE 15% DE LOS TUMORES MALIGNOS SON ATRIBUIDOS A AGENTES INFECCIOSOS, COMO PREDISPONENTE INDIVIDUAL A LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA.

Factores claves en inflamación ligada a cáncer (Ver Figura 1)

Factores intrínsecos endógenos:

Factores de transcripción: NF-kB, y STAT3

Citoquinas inflamatorias principales:

IL-1B, IL-6, IL-23, TNFalfa

NF-Kb. es activado por:

La percepción de  microorganismos o daño tisular por  vía de señalización a través de Toll like receptor (TLR).

-Vía de señalización mediada por citoquinas inflamatorias TNFalfa

 e IL-1B.

-Alteraciones genéticas autónomas en células tumorales: amplificación, mutación o delección.

NF-kB, rol activo:

Inmunidad innata

Inflamación 

Promotor de tumor

Fuerte asociación entre infección crónica con Helicobacter pylori y Linfoma MALT gástrico

El hallazgo consistente en que anticuerpos anti-idiotipos de las inmuno-globulinas del linfoma MALT del estómago manifestan una reacción cruzada específica con las células B reactivas de la gastritis relacionada al HP*, sugieren que las células del linfoma MALT del estómago son células transformadas desde células B autoreactívas inducidas  por la infección del HP.

Otras condiciones inflamatorias crónicas  o enfermedades autoinmunes

han estado relacionadas con Linfoma MALT(enfermedad de Sjogren, e hiperplasia linfoide bronquial).

Expansión clonal de células tumorales inducida por antígeno,  es avalada por el análisis del gen IGH en células del linfoma, las cuales muestran mutaciones somáticas acumulativas.

H. PYLORI Y LINFOMA MALT

La proliferación celular del linfoma MALT del estómago ocurre en respuesta a cepas específicas de HP y se actúa como T-dependiente.

La respuesta es dirigida por células CD 4+, HP-específicas, que infiltran las células tumorales.

La proliferación es mediada por el CD 40L expresado en la superficie de las células T activadas a través de la molécula CD 40 expresada en la superficie de las células B neoplásicas*.

En estadios tempranos,  células T reactivas ante el microorganismo secretan citocinas que activan receptores de proliferación en células B policlonales.

La vía más frecuente para el desarrollo de linfoma MALT,  resulta de imbalances alélicos, adquisición de fenotipo metilante, o un número de diferentes trisomías que inducen proliferación monoclonal de las mismas, primero dependientes del antígeno  y sensible a antibióticos. Mutaciones acumulativas en estas células provoca independencia de las células T y del antígeno (H. pylori) con proliferación monoclonal resistente a antibióticos y con posible transformación a Linfoma Difuso de Células Grandes.

Las alteraciones cariotípicas que caracterizan a este linfoma incluye trisomías 3 y 18, las translocaciones t(11;18(q21;q21), t(1;14)( p22;q32), t (14;18) ( q32;q21), t(3;14)( q27;q32),  t(3;14)( p14.1;q32)

Al menos tres de estas translocaciones afectan un mecanismo común de señalización y  se unifican bajo una común patogénesis: la activación constitutiva de la vía de señalización del factor nuclear de transcripción NFkB.

El tumor se desarrolla junto a dos vías moleculares endógenas que emergen de un medio inflamatorio oncogénico: uno, dependiente de la presencia de la t (11,18) y otro, asociado con la presencia de fenotipo metilante.

Linfoma MALT, independiente de H. pylori:

A)   Con  translocación estable t(11;18),

             Carece de fenotipo metilante,

             Pocos desbalances genómicos,

             Permanece como típico MALT

     B) Sin t(11,18), con translocaciones que involucran locus MALT1 o  BCL10.

            Pueden tener fenotipo metilante,

            Acumulan desbalances alélicos adicionales, con otros desbalances genómicos, trisomías de cromosomas 3 y 18

            Propensos a evolución clonal, transformación a LDCGB de alto grado.

Virus Ebstein Barr(VEB) y desórdenes linfoproliferativos asociados:

El virus Ebstein Barr a través de sus programas transcripcionales, provoca una desregulación del sistema inmune, que propicia la transformación neoplásica de las células B.

Funciones propuestas que provocan dicha desregulación inmune:

Activación de células B vírgenes y su conversión en linfoblastos proliferantes,   Induce señales de sobrevida necesarias para que los linfoblastos infestados se diferencien en células de memoria.

Mantenimiento de la infección viral por estas células de memoria recirculantes en una forma no patogénica y no detectable por el sistema inmune, haciendo que escapen a la vigilancia inmunológica.

A pesar de la infección circunstancial de linfocitos T y células epiteliales por VEB, éste tiene una mayor predilección por células B, de manera que ellas actúan como reservorio para que el virus persista. La persistencia de genes latentes de VEB en células B resulta en un estado de portador y en cierta forma la transformación a linfoma maligno puede ocurrir. Debido a la infección preferencial de células B, los desórdenes linfoproliferativos B, predominan.

El ADN viral pierde la capacidad de reconstruir la partícula viral entera y queda a veces en un estado episomal con raros fragmentos de genoma virales integrados en el ADN celular.

La persistencia de  virus Ebstein Barr como una infección latente está asociada con transformación neoplásica.

Las células B reconocen al antígeno viral a través del complejo receptor de antígeno de la célula B. Cada receptor posee una especificidad antigénica, que procede, en parte de los reordenamientos somáticos de los genes de las Inmunoglobulinas. El complejo receptor consta de la IgM de membrana,  un heterodímero de proteínas no polimórficas  transmembrana: Igalfa e Igbeta, estas cadenas aunque no se unen al antígeno son imprescindibles para la transducción de la señal a través del receptor. Además las células B expresan también otras diversas moléculas no polimórficas esenciales para su función como: los receptores del complemento, los receptores Fc y CD40. El receptor del complemento 2(CD21), es al mismo tiempo el receptor del virus Ebstein Barr, lo que facilita mucho la infección de estas células por el virus. La molécula CD40, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), desempeña un importante papel entre las células T colaboradoras y las células B. Las células T colaboradoras activadas expresan el ligando CD40 que se une de manera específica al CD40 expresado por las células B.

VEB asociado a desórdenes linfoproliferativos de células linfoides B.

Linfoma Hodgkin                                                                  tipo II

Linfoma Burkitt                                                                     tipo I

DLPT                                                                                    tipo III/tipo II

Granulomatosis linfomatoide                                                tipo III

Piotorax asociado a linfoma                                                 tipo III

VEB senil asociado a desórdenes linfoproliferativos B        tipo III/tipo II

VEB asociado a desórdenes linfoproliferativos de células T/NK.

AILT                                                                                    Presunto tipo II

Linfoma extranodal nasal de células NK.                            tipo II

Linfoma de célula T hepatoesplénico                                  desconocido          Linfoma de células Tγδ no hepatoesplénico                        tipo II

Linfoma de células T tipo enteropatía                                 Presunto tipo II

Linfoma de células T periférico                                            tipo II

Desórdenes linproliferativos relacionados con VEB asociado a VIH.

Linfoma Primario del SNC                                                              tipo III

Linfoma Primario de Efusión                                                           tipo II

Linfoma Plasmablástico

LA COEXISTENCIA DE VEB Y VIH AUMENTA LA TRANSFORMACIÖN MALIGNA.

Linfoma Hodgkin.

VEB juega importante rol en el rescate de células B en estadio preapoptótico.

Las células RS exhiben latencia tipo II que incluyen LMP1, LMP2, EBNA1 y EBERs.

Rol de proteínas latentes de membrana.

LMP1 y LMP2 simulan y reemplazan señales de sobrevida inducidas por CD40 y BCR, respectivamente.

LMP1 también  impide apoptosis por aumento de proteína antiapoptótica BCL2 y mediante la activación de  la vía de señalización de NFkB. Esta misma vía juega un importante rol en la inducción de  proliferación de células RS.

Otro potencial rol de LMP1 es el bloqueo de CD99. Pérdida de CD99 está relacionado con generación de células B con clásico inmunofenotipo de Hodgkin.

LMP2 mantiene el status de latencia del virus EB.

Linfoma Burkitt.

EBV ha sido detectado en virtualmente todos los casos de enfermedad endémica, 15-20% de la variante esporádica y en 30-40% de la variante asociada con inmunodeficiencia.

En los casos endémicos la malaria y,  en casos asociados a inmunodeficiencia la infección por HIV constituyen los factores predisponentes  que provocan la desregulación inmune necesaria para la transformación neoplásica.

EBV no es un factor iniciador  del proceso neoplásico, sino un cofactor que facilita la proliferación de células B de memoria (post centrogerminal).

La activación constitutiva del oncogen cmyc a través de su translocación dentro de uno de los loci del gen de Inmunoglobulina es el factor clave en la génesis del Linfoma de Burkitt.

La mayoría de los casos EBV+ solo expresan EBNA1 y EBERs (latencia tipo I).

Figura 1. - Vías que conectan inflamación y cáncer. (Tomado de Cancer related inflammation. Nature/Vol 454/24 July 2008.dos 10.1038/nature 07205)

Conclusiones    

Profundización en conocimientos patofisiológicos sobre  el rol que los agentes infecciosos y la respuesta inflamatoria crónica desempeñan en la inducción o transformación maligna, y su repercusión sobre el sistema inmune (desregulación inmunológica como promotor tumoral esencial), nos conducirá a elegir otras vías de tratamiento como la inmunoterapia para lograr efectos terapéuticos antitumorales para los pacientes con estos tipos de cáncer.

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Bibliografía    

1-Aberto Montovani,Paola Allavena, Antonia Sica. Cancer related inflammation. Nature/Vol 454/24 July 2008.dos 10.1038/nature 07205

2-Ruslan Medzhitov. Origin and physiological roles of inflammation.NATURE|Vol 454|24 July 2008|doi:10.1038/nature07201

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4-Daniel Re, Ralf Ku¨ppers, and Volker Diehl. Molecular Pathogenesis of Hodgkin’s Lymphoma.  J Clin Oncol 23:6379-6386. VOLUME 23 d NUMBER 26 d SEPTEMBER 10 2005

5-Ferry Judith A. James . Burkitt’s Lymphoma: Clinicopathologic Features and Differential Diagnosis. The Oncologist 2006;11:375–383 ww.TheOncologist.com

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9- Perez Rodríguez  Rolando. “The impact of immunotherapy in the control of advanced cancer: the cuban experience”.Conferencia Congreso Oncologia 2009.CIM. Cuba

10- T Michael Zangani, Harald Carlsen, Anders Kielland, Audun Os, Harald Hauglin, Tracking Early Autoinmune Disease by Bioluminescent Imaging of NF-KB Activation Reveals Pathology in Multiple Organ Systems. Am. J. Pathol. 2009 174: 1358-136

10-Alexandar Tzankov, Simone Heiss, Stephanie Ebner, William Sterlacci, Georg Scha. Angiogenesis in nodal B cell lymphomas: a high throughput study.  Journal of Clinical Pathology 2007;60:476-482

11-G.Masarelli.Linfomas VEB relacionados. Conferencia. Curso Introducción al diagnóstico del ganglio linfático.2009.La Habana.Cuba. 

Comentarios

- Julio Alexander Diaz Perez - COLOMBIA  (06/11/2009 0:57:51)

Te felicito una muy buena síntesis de la génesis de linfomas. Sería bueno analizar el papel de agentes infecciosos en otras vías como la mTOR, y el papel de la infección con EBV en la desregulación de MDM2 y de miRNAs.

- Cira J Velasco Elizalde - CUBA  (08/11/2009 5:56:53)

Ud ha hecho una revisión excelente, y ha logrado sintetizar un tópico muy amplio. Felicidades.

- MARIA JOSE LOPEZ POVEDA - ESPAÑA  (08/11/2009 11:23:39)

Un trabajo muy interesante. Enhorabuena.

- Lourdes S. Faures Vergara - CUBA (Autor) (09/11/2009 4:42:16)

Agradezco a los colegas el considerar interesante este trabajo, que sintetiza aspectos relevantes que involucran agentes infecciosos y linfomagénesis,
Respondiendo a Julio Alexander Díaz Pérez, seria muy bueno seguir profundizando en los aspectos por el recomendados, modestamente quisiera considerar alguno de los aspectos inherentes a linfomas, en especial Linfoma Hodgkin.
En el linfoma Hodgkin las células H-RS neoplásicas no se correlacionan con p53/mdm2/p21. La expresión de CD40 ha sido reportada en casos primarios de Hodgkin y CD40L es expresado en las células T dispuestas en roseta alrededor de las células neoplásicas, lo que evidencia que la vía de señalización CD40-CD40L es importante en la sobrevida de las células RS. El ligando soluble CD40L puede inducir también proliferación de células H-RS y protegerlas de la apoptosis mediada por CD95 (fas).
LMP1 considerada la proteína transformante principal del VEB, es el mayor productor de cambios celulares inducidos por el virus. Puede simular al receptor de proliferación de células B, CD40 y activar la vía de señalización de NFkB, impidiendo la apoptosis, además produce aumento de la proteína antiapoptótica BCL2
Sería bueno investigar el rol de la señalización CD40-CD40L en el establecimiento y mantenimiento de la respuesta inflamatoria que acompaña a algunas neoplasias y la interacción que se establece entre el microambiente inflamatorio asociado a tumor, incluidas citoquinas y quimiocinas junto a elementos celulares, endotelio, linfocitos, eosinófilos, fibroblastos, células mieloide derivadas y macrófagos en la permanencia y progresión tumoral.
Muchas gracias
Dra. Lourdes Faurés Vergara

- Alfredo Basilio Quiñones Ceballos - CUBA  (09/11/2009 23:25:21)

Un revisión muy interesante, en nuestra visión preventiva al menos la infección por H. Pylori requiere que el sistema de salud cuente con formas simples de detección como son los Test de ureasa, con la finalidad de lograr terapeúticas eficaces contra el agente causal antes de la producción de patologías graves inducida por el mismo.
Felicitaciones.

- Ana Leticia Campitelli - ARGENTINA  (10/11/2009 0:08:50)

Muy buen trabajo, muy bueno para la comprensión de como pueden actuar tanto H.Pylori como EBV en la génesis de diversos linfomas. En el hospital donde trabajo tenemos muchos casos de linfomas relacionados con VIH, y este trabajo me ayuda a comprender mejor el tema. Gracias

- Isidro Machado - ESPAÑA  (11/11/2009 20:14:45)

Querida Lurdes muy interesante la revisión,
la parte en que hablas de que LMP1 bloquea el CD99 es muy curiosa, sobre todo teniendo en cuenta que hay otros tumores tipo sarcomas que expresan mucho el CD99 y este antigeno es crucial en la patogenesis de estos sarcomas.
Creo que el mundo de las infecciones y linfomas y otros tumores es muy amplio y con mucho futuro
Gracias
Isidro

- Julio César Pérez Suárez - CUBA  (14/11/2009 0:51:50)

Excelente trabajo e interesante revisión.
Muchas felicidades.
Saludos Julio

- Lourdes S. Faures Vergara - CUBA (Autor) (17/11/2009 1:42:10)

Muchas gracias por los comentarios recibidos sobre mi trabajo, los invito a seguir profundizando en este tema y mantenernos en comunicación postcongreso, unidos podremos aportar mas
Dra. Lourdes Faurés Vergara

- MARIO CASTILLO GUTIÈRREZ - MEJICO  (17/11/2009 6:56:10)

HOLA
Es una revisiòn temàtica muy interesante y de gran apoyo cientifica felcitaciones

- Mª Flora Tarrero Carrera - ESPAÑA  (20/11/2009 19:36:19)

Una revision excelente felicidades Flora Tarrero Carrera España

- Mirta García Jardón - REPUBLICA SUDAFRICANA  (21/11/2009 21:05:17)

Creo que ha preparado un material de estudio muy útil, claro e interesante. Felicidades.

- Carmen Martinez de Carvajal Rodríguez - ESPAÑA  (23/11/2009 9:53:52)

Una excelente revisión del tema. La carcinogénesis mediada por elementos infecciosos es una faceta interesante y en expansión contínua, sin duda su conocimiento es fundamental para la posible realización de abordajes preventivos en un futuro quizás no muy lejano. Enhorabuena.

- Emilio Mayayo Artal - ESPAÑA  (24/11/2009 23:47:16)

Os doy las gracias por esta comunicación. Estoy con vosotros en que hay que darle más valor a la patología infecciosa, no solo como generadora de patología sino causa de neoplasias.
Según H. zur Hausen, premio Nobel del año pasado, se puede elevar hasta un 21% y veo que sois prudentes dando un 15% de tumores con génesis infecciosa. Yo aún lo subiría más, pero hay que ser cauto si no se disponen de los medios necesarios para descubir a los agentes infecciosos.
Os animo a seguir profundizando en el tema, ES APASIONANTE!!!

- Victor Leonel Argueta Sandoval - GUATEMALA  (26/11/2009 4:38:02)

Siempre hay que considerar los otros factores. Pienso que los agentes infecciosos son uno de los factores; pero cuando hablamos de carcinogénesis, siempre hay distintos factores implicados, por su puesto los agentes infecciosos está demostrado que juegan un papel importante.

- Casilda Lafuente Nalda - ESPAÑA  (26/11/2009 18:29:34)

Estudio claro y didactico

- Áurea Gómez Durán - ESPAÑA  (30/11/2009 21:15:44)

Enhorabuena por el trabajo. Me ha gustado mucho.